作者：高士丹1、修世国1、于丹丹1、南海静1、王伊梦1
1延边大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科(吉林延吉，133000)
通讯作者 修世国 E-mail:xiu300@126.com
阻塞性睡眠暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea syndrome,OSAHS)是指睡眠时出现上气道阻塞或反复塌陷为主要特征，主要表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停，夜间反复发生低氧血症，高碳酸血症和睡眠结构紊乱，可造成多器官损害[1],许多研究已证实，OSAHS可能会导致心血管系统疾病，神经系统疾病，泌尿生殖系统疾病等，如高血压，糖尿病，血脂异常，代谢综合征，认知功能障碍，甚至猝死等。
OSAHS的发病机制目前尚不完全清楚，可能是多因素交互作用的结果。OSAHS的发病主要与上气道狭窄，肥胖，吸烟，年龄，性别，睡眠，酗酒等因素有关。最新研究表明OSAHS是一种慢性炎症性疾病。OSAHS患者一般具有多种刺激炎症因子增加的因素。
1.1肥胖与炎症反应的关系
研究显示：肥胖与多个炎症递质密切相关，如CRP,IL-6等，且参与OSAHS心血管疾病的进展[2]。Basoglu等[3]研究发现，在OSAHS合并肥胖的患者中，CRP、瘦素及胰岛素抵抗均明显高于未患有OSAHS的患者。Sahlman等[4]研究发现，OSAHS患者体内炎性因子与体质量有关，随着体质量的下降体内炎性因子水平下降。Hotamisligil[5]提出肥胖是由不同炎症因子诱导产生的一种全身性的慢性低度炎症状态。研究证实脂肪组织可作为内分泌器官分泌炎症因子，参与机体的多种病理生理过程。因此，肥胖可能是导致OSAHS患者体内炎性因子增加的重要原因。
1.2反复低氧及高碳酸血症刺激炎症反应
间歇性低氧（intermittent hypoxia,IH）是OSAHS病理生理的主要特征，表现为反复低氧伴随快速再氧合的短暂循环。由于反复缺氧再复氧，导致大量氧自由基的产生和炎症反应，引起类似缺血再灌注的损伤，引起免疫系统的损害。IH在引发氧化应激反应的同时，引起活性氧簇的增加，活性氧簇和过氧化物作为第二信使，启动和调节氧化还原敏感信号通道和转录因子，如核转录因子-κB(NF-κB)、低氧诱导因子-1（HIF-1）和激活蛋白-1（AP-1）,这些转录因子活化启动大量的目标基因（如炎性因子和黏附因子）转录，进而介导炎症反映和级联放大效应[6]。OSAHS缺氧启动了炎症瀑布，使炎症因子增高。
1.3免疫损伤导致慢性炎症反应
李正功对OSAHS患者与正常人的整晚睡眠监测、体液免疫、细胞免疫指标进行监测，发现OSAHS患者外周血C3增高，IgM、NK细胞水平下降。且睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypoxemia index,AHI)与C3两者正相关，最低血氧饱和度（LSpO2）与C3两者负相关，LSpO2 与IgM弱正相关[7]。C3是补体系统最重要的一个组分，处于三种补体激活途径的中间环节，其异常变化可攻击自身组织细胞。IgM是衡量机体非特异性免疫的重要标志，是初次体液免疫应答中最早出现的抗体；NK细胞通过自然杀伤和抗体依赖性细胞介导的细胞毒起作用。IgM水平及NK细胞数量下降，可能与OSAHS患者慢性间歇性缺氧，使机体内中性粒细胞和单核细胞增多，从而引起一系列免疫损伤[8]。
近年来，OSAHS作为一种慢性炎症性疾病被广泛接受，随着研究和探索的不断深入，人们开始寻求更为理想的生物学指标作为OSAHS的诊断标准。目前OSAHS的诊断金标准为多导睡眠监测（PSG）其检查过程需要患者的全力配合，对于依从性差的患者，例如年龄较小的儿童，精神障碍的患者等，基本无法配合完成诊断。且PSG的检查费用较高，患者经济负担重。因此寻找变化显著且简单易行的生物性标志物来判断OSAHS已经成为目前的研究重点。
2.1中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与OSAHS疾病的关系
NLR是近来发现的、可较为稳定反映机体炎症状态的新指标，与许多慢性疾病相关，如肺血栓栓塞、恶性肿瘤和牛皮癣。外周血淋巴细胞数量减少，血小板数量增多，中性粒细胞数量增多已被证实可以用来反映全身炎症指标，淋巴细胞值、中性粒细胞值均影响中性粒细胞/淋巴细胞比值[9]。Sabri Koseoglu等[10]人对284位OSAHS患者进行对比研究，结果显示夜间血氧饱和度小于90%的患者NLR值增高。虽然在该实验中未能明确睡眠呼吸暂停低通气指数AHI与NLR值之间的确切关系，但该实验证明夜间血氧饱和度小于90%的患者NLR值增高可作为一种生物学标志用来预测OSAHS患者的慢性缺氧的程度。Firat Uygur等[11]研究显示，OSAHS的严重程度与NLR值有明确的相关性，OSAHS患者的NLR值明显高于对照组，且OSAHS合并心血管疾病的患者NLR值增高更明显。Dyugovskaya等[14]研究显示，在OSAHS患者中存在着中性粒细胞调亡延迟现象，这可能也与NLR的增高有关。
2.2血小板与淋巴细胞比值(PLR)与OSAHS疾病的关系
PLR是血小板与淋巴细胞的比值，是十分重要的系统性炎症标志物和心血管不良事件的预测指标。PLR值增加常见于外周动脉性血液疾病，恶性肿瘤，和预后不良的心肌梗塞患者[12]。慢性炎症性疾病患者体内促炎细胞活素水平增高刺激巨核细胞增殖，导致血小板计数增高[12-13]。在炎症级联反映中，血小板，白细胞和内皮细胞的相互作用都有可能促进动脉粥样硬化改变[15]。Sabri Koseoglu等[10]研究显示OSAHS患者的PLR值明显低于对照组，并且PLR值随AHI值的增高而降低。Yeo-Jeong Song等[16]的研究结果显示，PLR与AHI、最低血氧饱和、hs-CRP具有显著的相关性，且随着OSAHS严重程度的增加PLR值也增加。
2.3其他与OSAHS严重程度相关的炎症指标
血小板分布密度（PDW）也是一种较容易获得的炎症指标，血小板数量的增加和血小板自身体积的膨胀都将影响血小板分布密度。且血小板数量和形态的变化均会对炎症系统造成影响[17,18]。Yeo-Jeong Song等[16]研究结果显示，PDW的值与AHI、最低血氧饱和度和嗜睡量表值具有明确相关性，且随着OSAHS严重程度的增加PDW的值也增加。
C反应蛋白(CRP)在炎症反应或组织损伤发生后6-8h开始增高，24-48h达峰值，可增高到平时的100-1000倍而不同于其他蛋白只增高2-3倍，被誉为炎症标志物[19]。Hayashi et al等 [20]发现反复发生的低氧血症跟C反应蛋白有关，低氧很可能是OSAHS中炎症的激活因素，研究证实，OSAHS患者血清CRP明显增高，同时与AHI、体重指数(BMI)呈正相关。Steiropoulos等[21]对53例采用CPAP治疗的OSAHS患者随访6个月，发现其CRP水平显著改善。
红细胞分布宽度（RDW）是反映外周血红细胞离散程度的指标，主要用于各种贫血的诊断及鉴别诊断，近年来研究表明RDW与慢性缺氧、冠心病及脑梗死等关系密切[22]。杜永亮等[23]研究显示，OSAHS患者RDW水平显著高于正常人群，并随着疾病严重程度增高而增加，进一步相关分析显示，RDW与AHI呈显著正向相关，同时发现，RDW与平均血氧饱和度（MSaO2）呈显著负相关关系，提示缺氧在OSAHS患者RDW变化中起着重要的作用。
炎症指标对疾病的预测在耳鼻喉科疾病中应用广泛，如喉癌，下咽癌，分泌性中耳炎等疾病均与NLR、PLR具有一定相关性。OSAHS是耳鼻喉科的一种常见疾病，且随着人们生活质量的提高，其发病率显著上升。关于NLR,PLR等炎症指标对OSAHS严重程度的预测有待于进一步的研究。其相关性仍存在一定的争议，如Mukadder Korkmaz等[24]认为，NLR不能作为预测OSAHS严重程度的指标，因为全身炎症和血管内皮损伤是其发病的一种重要潜在机制。N,Altintas等[25]认为，CRP与OSAHS的严重程度不具有明显的相关性，不能作为预测OSAHS疾病的炎症指标。Kohler等[26]研究发现，OSAHS有效治疗对CRP或IL-6水平没有显著影响。
综上所述，NLR、PLR等炎症指标可以用来预测OSAHS的严重程度，且其具有方法简单，费用较低，易取得患者配合等优势。但是，该领域的研究仍处于起步阶段，需要更多大样本的实验来进一步证实OSAHS与各个炎症指标之间的关系。
参考文献
[1]中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征指南（2011年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2012，35（1）:9-12.
[2]NdisangJF,Vannacci ,Rastogi S.Oxidative stress and inflammation in obesity,diabetes,hypertension,and related cardio
[3]BASOGLU OK,Sarac S,et al.
[4]Sahlman J,Seppa J,Herder C,et al.Effect of weight loss on inflammation in patients with mild obstructive sleep apnea [J].Nutr
[5]Hotamisligil GS.Inflammatory pathways and insulin action.Int J Obes Relat
[6]张静，陈宝元.炎症过程在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关的心血管疾病中的作用[J],山东医药，2014，54（29）:98-100.
[7]李正功，张勇，李涛平，等.阻塞性呼吸暂停低通气综合征患者免疫功能损伤及相关机制[J],中华肺部疾病杂志，2011，4（4）:276-80.
[8]黄磊，徐爱辉.阻塞性睡眠暂停低通气综合征免疫网络的研究进展[J].临床肺科杂志，2009，14（3）:351-2.
[9]Guthrie G J,Charles K A,Roxburgh C S,et al,The systemic inflammation-based neutrophil-lymphocyte ratio:experience in patients with cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2013,88(1):218-230.
[10]Sabri Koseoglu,KursatM,Aykut Ikinciogullari,et al,Relationship between Neutrophil to Lymphocyte Ratio and Obstructive Sleep Apnea Syndrome[J].Original Papers,2015,24(4):623-627.
[11]Firat Uygur,MD,Hakan Tanriverdi,MD,et al,The neutroghil-to-lymphocyte ratio in patients with obstructive sleep apnoea syndrome and its relationship with cardiovasclar disease[J].Heart ＆ Lung,2016,45,121-125.
[12]Acet H,Ertas F,Ak1l MA,et al.Relationship between hematologic indices and global registry of acute coronary events risk score in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J].Clin Appl Thromb Hemost,2016,22(1):899-907.
[13]Lina L,Xia YY,Zhou C,et al,Application of platelet/lymphocyte and neutrophil/lymphocyte ratios in early diagnosis and prognostic prediction in patients with resectable gastric cancer[J].Cancer Biomark,2015,15(6):899-907.
[14]Dyugovskaya L,Polyakov A,Lavie P,et al.Delayed neutrophil apoptosis in patients with sleep apnea[J].Am J Respir Crit Care Med,2008,177(5):544-554.
[15]Gary T,Pichler M,Belaj K,Hafner F,Gerger A,Froehlich H,et al.Platele-to-lymphocyte ratio:a novel marker for critical limb ischemia in peripheral arterial occlusive disease patients.PLoS One.2013，8(7):e67688
[16]Yeo-Jeong Song,Jae Hwan Kwon,eet al.The platelet-to-lymphocyte ratio reflects the severity of obstructive sleep apnea syndrome and concurrent hypertension[J].Clinical Hypertension,2016,22:1
[17]Jalets:tgroop IA,Clatworthy I,Lewin J,Mikhailidis DP.Shape change in human plalets:measurement with a channelyzer and visualisation by electron microscopy.Platelets.2000,11(1):28-32.
[18]Vagatil E,Gounari E,Lazaridou E,Katsilbourlia E,Tsikopoulou F,Labrianou I.Platelet distribbution width:a simple,practical and specific marker of activation of coagulation.Hippokratia.2010,14(1):28.
[19]税国顺，何代莉，杨晓红，等。C-反应蛋白的测定及临床应用[J].现代医药卫生，2005，21(11):1365-1367.
[20]M.Hayashi,K.Fujimoto,K.Urushibata,et al[J].Hypoxia-sensitive molecules may modulate the development of atherosclerosis in sleep apnoea syndrome,Respirology,2006:24-31.
[21]Steropoulos P,Tsara V,Nena E,et al.Effect of continuous positive airway pressure on treatment on serum cardiovascular risk factors in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome[J].Chest,2007,132(3):843-851.
[22]陶志强，宋杰，徐标，等.冠状动脉病变程度与红细胞分布宽度及高敏C反应蛋白的关系[J].江苏大学学报(医学版)，2014，22（4）:301.
[23]杜永亮，徐永红，马雷，等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者红细胞分布宽度水平及其意义[J].山西医科大学学报，2015，46（12）:1227-1230.
[24]Mukadder Korkmaz,Hakan Korkmaz,et al.Evaluation of the association of sleep apnea-related systemic inflammation with CRP,ESR,and neutrophil-to-lymphocyte ratio[J].Clinical research,2015,21:477-481.5
[25]N,Altintas,E,Cetinoglus,et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio in obstructive sleep apnea;a multi center,retrospective study[J].European review for medical and pharmacological sciences,2015;19:3234-3240.
[26]Kohler M,Ayers L,Pepperell JC,et al.Effects of continuous positive airway pressure on systemic inflammation in patients with moderate to sructi evere obstive sleep apnea:a randomised controlled trial[J].Thorax,2009,64(1):67-73.
