结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内其发病率排名第三，死亡率排名第四[1]。早期结直肠癌以手术为主，但仍会出现术后复发和转移[2]。晚期患者以全身化疗为主，其化疗方案以5-FU为核心，联合伊立替康、奥沙利铂，为一线、二线的标准治疗。随着分子靶向药物的出现，晚期CRC的治疗进入了前所未有的新阶段[3]。但三线治疗目前尚无标准的治疗方案，本文将从化学治疗、分子靶向治疗两个方面，对晚期CRC的三线及三线以上治疗相关的临床研究进行阐述。
1.化疗治疗
化疗治疗为晚期结直肠癌重要的治疗方法，但随着患者的疾病进展，PS评分较低，不良反应承受能力差，我们缺少大样本的研究，无标准的三线治疗方案。鉴于以往的临床研究，一部分晚期结直肠癌患者的生存已得到了延长。近几年，我们发现更多的临床研究给晚期结直肠癌，特别三线及三线以上治疗的患者带来了希望。
1.1以5-FU为基础的化疗
据N9841Ⅲ期临床研究和一项FOLFOX4对比De Gramont5-FU/LV的Ⅱ期临床研究的结果显示，FOLFOX4组的RR、TTP均有明显的优势，但OS并没有较大的差异［4-5］。我们可以得出这样的结论，对5-FU和伊立替康治疗失败的CRC患者，FOLFOX可作为三线治疗的方案。多个Ⅱ期研究报告显示，对奥沙利铂联合5-FU治疗失败的结直肠癌患者，伊立替康联合5-FU可作为三线治疗。Gholam等［ 6］ 、沈康等［7］报道指出对伊立替康和奥沙利铂治疗失败的患者，也可从伊立替康、奥沙利铂联合5-FU治疗中获益。而吉西他滨联合5-FU的治疗方案，经李慧等、Bitossi等［8-9］研究证实也可考虑作为晚期CRC的挽救治疗。另一项研究，高峻等［10］报道多西他赛联合5-Fu/Lv三线治疗的23例晚期大肠癌患者均完成了至少2周期化疗，化疗结束后4周评价疗效。其中CRO例，PR3例，SD18例，PD2例，总有效率为13.0%。
1.2以丝裂霉素为基础的化疗
2003年的一项II期临床研究，选取21例伊立替康、奥沙利铂、5-FU治疗失败的结直肠癌患者，采用丝裂霉素+雷替曲塞进行三线治疗，中位进展时间为2.3个月，中位总生存期为5个月。3/4级贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率分别为9.5%，4.7%，4.7%，不良反应可耐受［11］。另外一项临床研究，对伊立替康、氟尿嘧啶治疗失败的患者，三线化疗方案选择丝裂霉素+卡培他滨。客观反应率为15.2%，中位无失败生存期是5.4个月，中位总生存期是9.3个月。毒性表现为红斑16.7%，呕吐8.3%，腹泻2.8%，贫血8.3%，中性粒细胞减少2.8%［12］。JUNG等［13］针对奥沙利铂、伊立替康治疗失败的结直肠癌患者，给予丝裂霉素联合S-1方案三线治疗，30%（3/10）患者疾病稳定，70%（7/10）患者疾病进展，未达到协议标准，遂于开始后10个月停止。
1.3以卡培他滨为基础的化疗
一项卡培他滨单药作为奥沙利铂、伊立替康、5-FU治疗失败晚期CRC患者的三线治疗的研究显示，TTP长达4个月，OS长达6.1个月［14］。而一项日本学者的关于XELOX方案作为结直肠三线及三线以上治疗II期临床研究［15］，22名患者被随机分配到三周组和双周组。两组的TTF中值为3.4个月，双周组中位PFS和OS分别为3.3和9.2个月，三周组中位PFS和OS分别4.3和12.1个月，结果显示三周方案疗效优于双周方案。Salgado等［16］报道了二线以上治疗失败的晚期结直肠癌患者，接受卡培他滨+吉西他滨治疗，中位无进展生存和总生存分别为3.0和7.3个月。卡培他滨结合口服叶酸三线治疗转移性结直肠癌的II期研究［17］，筛选2011年7月至2014年6月的25例患者，卡培他滨按825 mg / m2计算，同时口服叶酸30毫克，一天两次，连服14天，21天为一周期。客观反应率为12%，疾病控制率为56%，平均随访6.8个月，中位无进展时间2.8个月，中位总生存7.1个月。最常见的毒性仍为手足综合征。报道还提到口服叶酸似乎能够减少卡培他滨的常规药物剂量，而达到相似疗效。
1.4以雷替曲塞为基础的化疗
国内一项雷替曲塞联合伊立替康三线治疗晚期结直肠癌的临床研究［18］，患者一线和二线接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康的治疗，14例患者中PR 1例，CR0例，SD3例，PD10例，RR为7.14％，DCR为28.57%，中位TTP为81.2 天，可见雷替曲塞联合伊立替康方案的治疗可在一定程度上缓解疾病进展。中国医学科学院肿瘤医院选择31例接受以雷替曲塞为基础的二线后化疗方案的晚期结直肠癌患者进行临床研究［19］，分别使用雷替曲塞+伊立替康、雷替曲塞+奥沙利铂、雷替曲塞单药化疗。经三线、四线治疗的患者占总体入 组 患 者 的90.32%，经五 线 治疗的 患 者占9.68%。ORR为3.23%，CBR为58.06%，mPFS为1.53个月，总生存时间1.27～7.70个月。最常见的不良反应为恶心呕吐、白 细 胞 减 少和 中 性 粒 细 胞 减 少。含雷替曲塞的方案治疗晚期结直肠癌有一定疗效，毒副作用轻，耐受性好。