高血压是卒中、缺血性心脏病、心衰、慢性肾脏病等心血管疾病发展的最重要的危险因素[1]。全球大约54%卒中、47%的缺血性心脏病、13.5%的死亡归因于高血压[2],因此控制高血压是心脑血管病预防的切入点和关键措施。目前降压药物主要有利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂以及固定低剂量复方制剂。
第一次发现噻嗪类利尿剂是在寻找除了碳酸酐酶抑制剂以外的利尿剂时,并且从上世纪五十年代开始将噻嗪类利尿剂用于临床治疗高血压[3],由于利尿剂能降低高血压患者的脑卒中和心力衰竭的发病率和死亡率[4],至今仍是高血压治疗中获得广泛推荐的一线用药,而临床常用的噻嗪类利尿剂分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂。
1.噻嗪类利尿剂分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂[5]
(1)噻嗪型利尿剂的基本化学结构由苯并噻二嗪核和磺酰胺基组成,包括氢氯噻嗪、苄氟噻嗪环噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪;(2)噻嗪样利尿剂的化学结构不同于噻嗪型,但含有磺酰胺基,同样作用于远曲小管,包括氯噻酮、吲达帕胺和美托拉宗(该药还作用于近曲小管)等。
2.噻嗪类利尿剂的降压机制
噻嗪类利尿剂作用的主要位点是肾脏远曲小管的Na+-Cl-同向转运体,从而减少Na+和Cl-的重吸收[6]。因此经典观点认为噻嗪类利尿剂降压是通过增加尿钠排泄,从而减少细胞外液以及回心血量,最终减少心输出量。确实,每天20g氯化钠的高盐饮食能抵消长期噻嗪类利尿剂的降压作用[7]。根据一项安慰剂对照试验,予治疗组无尿症患者每天50mg氢氯噻嗪或者每天5mg美沙拉宗4周后发现患者血压没有明显改善[8],表明噻嗪类利尿剂有降压作用必须降低容量负荷。
研究发现,长期应用噻嗪类利尿剂的心输出量还是会回到治疗前的水平,但是总的外周阻力下降,维持了总的降压效果[9,10]。目前噻嗪类利尿剂降低外周阻力的作用机制尚不明确,但是细胞外液的减少引起的这种有益的改变被称为“扭转机体自身调节”[11]。
在先前的一些研究中又发现长期应用噻嗪类药物后血容量恢复到治疗前的水平[12,13],这或许可以得出一个结论:噻嗪类利尿剂长期降压效果是由于直接舒血管作用。尽管这种容量负荷恢复到治疗前水平只是推断的并没有一致性的发现[10],但是很多最新的研究已经证实噻嗪类利尿剂对动物[14]、人类包括缺乏功能性Na+-Cl-同向转运体的Gitelman综合征[15]的患者都有血管舒张作用。但是这种血管舒张作用与临床降压的关系仍需要证实。
3.噻嗪类利尿剂的药代动力学特点(见表1)
表1 噻嗪类利尿剂的药代动力学
利尿剂 对碳酸苷酶的 口服生物 分布容积 清除途径 持续时间 半衰期
相对抑制作用 利用度(%) (L/Kg) (h) (h)
噻嗪型 氢氯噻嗪 + 60-70 2.5 95%肾脏 16-24 9-10
苄氟噻嗪 - 90 1.0-1.5 30%肾脏 12-18 9
噻嗪样 氯噻酮 +++ 65 3-13 65%肾脏 48-72 50-60
吲达帕胺 ++ 93 25 肝脏代谢 24 18
4.噻嗪型利尿剂与噻嗪样利尿剂的研究
目前我国的高血压指南并未具体推荐使用何种噻嗪类利尿剂,但是比较药代动力学发现噻嗪类利尿剂较噻嗪样利尿剂半衰期短。虽然氢氯噻嗪是大多数单片复方制剂中的主要成分,其降压疗效弱于氯噻酮和吲达帕胺,以及在改善患者长期预后方面是否存在着差异,值得研究。
近期Peng Chen[16]等对19项噻嗪类利尿剂随机对照试验(7项噻嗪样利尿剂试验,12项噻嗪型利尿剂试验)进行荟萃分析,结果表明,噻嗪样利尿剂较噻嗪型利尿剂将心血管事件风险进一步降低22%(P<0.001),噻嗪样利尿剂较噻嗪型利尿剂进一步降低心力衰竭风险43%(P=0.039),噻嗪样利尿剂较噻嗪型利尿剂将卒中风险进一步降低18%(P<0.001)。随后Rik H.G.等[17]纳入了21项噻嗪类利尿剂随机对照试验(患者人数>480000)进行了荟萃分析,结果发现与噻嗪型利尿剂相比,噻嗪样利尿剂将心血管事件风险进一步降低12%(P=0.049),并且进一步降低心衰风险21%(P=0.023);而两者的不良反应发生率是相似的,因此这份研究表明当使用噻嗪利尿剂降压时推荐应用噻嗪样利尿剂。