毒物兴奋效应（Hormesis）已成为生物学和生物医学等学科描述剂量反应信息时的重要概念。在过去的20年里，关键词“Hormesis”和“Hormetic”在研究文献中被广泛的报道和引用（图1，图2）。在这期间，大量的研究证明毒物兴奋效应广泛存在于不同的生物模型，不同的种属，不同结构的化学物和各种测定终点中。与毒理学经典的阈值模型和线性非阈值模型相比，毒物兴奋效应在低剂量范围完善了剂量反应关系，是一个更加普遍和基础的剂量—模型。

图1在Web of Science中搜索关键词为hormesis/hormetic每年的引文数（1981-2015）

图2 在Web of Science中搜索关键词为hormesis/hormetic每年出版的文献数（1981-2014）
1毒物兴奋效应
1.1毒物兴奋效应的概念
Hormesis 一词最早来源于希腊词语hórmēsis，有快速运动，渴望之意。我们可以对其从以下几方面进行解读：即概念上（什么是毒物兴奋效应）、机制上（它是如何发挥作用的）以及进化水平上（它的适应性意义是什么）[1,2]。简单来说，毒物兴奋效应通常指以低剂量下产生兴奋作用（刺激反应）而高剂量下产生抑制作用为表征的双相剂量效应关系。根据测定终点的不同，它可被绘制成倒U-型或J-型剂量效应曲线图，兴奋性剂量效应关系也可表现为机体因内稳态受到干扰而引起过度补偿的生物学效应。毒物兴奋效应被广泛认为在刺激反应的幅度，范围以及阈值上具有一致的定量特征。在机制方面，有大量的基于受体以及非受体的相近的反应机制可以解释特异类型的双相剂量反应关系[3-7]。从适应性的角度看，毒物兴奋效应可以看做是一种能在预防、修复、信号转导等广泛的范围内介导细胞应激的适应性反应[8]。
1.2关于毒物兴奋效应的特点
Calabrese和Baldwin等人基于对毒物兴奋性数据库的评估，总结了9条关于毒物兴奋效应的特点[9]（表1）。
表1：毒物兴奋效应的特点
1.毒物兴奋效应代表了一种生物杠杆作用，即生物体期望利用一种应激或者轻微损伤来引起补偿效应，从而产生一种净收益足以弥补原始毒物刺激造成的生物损耗。
2.在毒物兴奋效应实验中，可观察到低/中等的毒物刺激能引起促进生存的应答。
3.毒物兴奋效应可以看成是一种适应性反应，用于保证以一种有效的方式进行组织修复并免于继发损伤和更大量的毒物损伤。
4.毒物兴奋性剂量反应关系的定量特征非常普遍，不同种属和个体之间十分相似且与敏感性、所测反应终点、药物效能无关。
5.毒物刺激效应的大小被生物系统的可塑性所限制，同时也能影响后者。
6.毒物兴奋效应可以发生在生物体的众多水平，包括细胞水平，组织水平，个体和群体水平。
7.多钟刺激物质/兴奋物的下游反应是共同的，例如分子载体，因此能获得一个共同的反应毒物兴奋效应的剂效关系。
8.毒物兴奋效应反应了机体对环境压力/损伤的整体应答，也反应了终点诱导中的化学结构元素的特异性。

1.3毒物兴奋效应的发展历史
毒物兴奋效应（Hormesis）起源于16世纪毒理学之父Paracelsus所提出的“剂量决定毒性”的名言。19世纪80年代德国微生物学家Schulz观察到低剂量重金属汞、有机溶剂苯酚及抗生素对酵母生长有促进作用，并认为这种现象可能普遍存在于各种化学物和生命体中并随后与Arndt一起提出了Arndt—Schulz法则[10]。Hormesis一词最早在1943年由Southam和Ehrlich正式提出，两人在研究中发现红雪松提取物在低剂量时能够增强多钟真菌的代谢，而高浓度时会产生抑制作用[11]。双相剂量反应关系在20世纪初期又被称为Hueppe法则[12]，在20世纪中后期出现了一系列描述毒物兴奋效应剂量反应关系的术语：U-型、J型、倒U型剂量反应曲线、适应性效应、双相剂量效应关系、预适应，后适应等。最近，基于毒物兴奋效应基本概念提出了一项关于生物应激效应的综合性术语[13]。令人遗憾的是除了1943年Hormesis一词在学术期刊上昙花一现之外，hormesis或者hormetic这些关键词在之后的60年中都鲜少提及，Hormesis与顺势疗法的密切关系等都成为Hormesis长期被忽视的原因[9]。20世纪80年代，美国环境保护署EPA 在对化学物致癌性的评价中，考虑到了hormesis，以此来回答对于致癌物质“How clean is clean?”的问题，随后又掀起了毒物兴奋效应的探索热潮，尤其是其对危险度评价的影响得到了广泛的探讨。其中马萨诸塞大学公共卫生学院的毒理学教授EdwardJ．Calabrese是该研究的主要代表，2003年Science[14]和Nature[15]相继刊登了关于hormesis的文章。至此，有关Hormesis 的研究进一步成为毒理学中的热点。
1.4毒物兴奋效应的机制
1977年Szabadi最早提出了一种双相剂量效应的经典机制（受体机制），随后这一机制也被Accomazzo 、Alfonzo 等人进一步研究。该假说认为一种激动剂通常激活两种（或以上）的受体亚型，他们对激动剂有着不同的亲和力。受体的亲和力越高，数量就越少；反之亲和力越低则受体数量越多，这些受体亚型会引起不同的激活或抑制通路。当细胞暴露在不同浓度范围的激动剂中时，高亲和力的受体会主导低浓度时产生的效应，反之亦然。当在一个连续的浓度范围内进行测定时反应就会是双相的[16-18]。
这种受体机制，影响了大量的受体系统和生物学反应[9]（表2）。现在双相剂量反应中出现的包括受体偶联信号通路在内的大量补充机制也被证实记录。在过去的十年里，数百的毒物兴奋效应反应机制在受体特异性信号通路途经水平中得到了解释，大量证据证明主要有以下三种MAPK通路：ERK1/2通路，JNK，p38 MAPK 通路。前两种通路能介导由砷[19]和钙[20]引起细胞增殖的双相剂量反应，而PI3K/ AKT通路可以介导由H2S引起的双相促血管生成作用[21] 。
另外一个比较公认的假说是过度补偿机制：有毒物质在高浓度时会抑制生物的生长，但生物体会对低浓度时产生的抑制作用产生中和或反抗(neutralizes or opposes)现象，或者说是生物体的一种自我矫正。任何通过这样的控制机制对抑制的过度补偿都会导致 Hormesis 现象。换言之，Hormesis 现象的产生应是源于内环境稳态受到破坏后所导致的过度补偿效应(overcompensation)，此效应是对体内平衡遭到干扰破坏后的响应。按照这一观点，生物体受到刺激，最初的抑制反应之后会出现一个补偿过程，这个补偿行为会逐渐超过控制行为,从而导致一个净刺激效应，也就是通常所提及的Hormesis 效应。
还有一些假说包括DNA的损伤修复、自由基清除、免疫功能增强等机制[22-25]。最近的研究表明介导毒物兴奋效应的分子机制中通常会涉及离子通道，激酶和去乙酰化酶以及转录因子NRF-2和NF-kB，从而调节编码细胞保护性蛋白基因的表达水平。几个主要的毒物兴奋应激类别的抗性蛋白也已先后被鉴定，包括分子伴侣如热休克蛋白，抗氧化酶如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶，生长因子如胰岛素样生长因子和脑源性神经营养因子[26]。相信随着研究的不断深入，关于hormesis的各种假说和分子机制也会进一步证实和完善。