细胞衰老信号通路中NF-κB作用的研究进展
更新日期:2018-01-22     来源:细胞与分子免疫学杂志   浏览次数:210
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生物体衰老是随着时间的推移,生物体的结构和机能逐渐衰退的复杂生物学过程,细胞衰老对整个生物体的衰老发挥着重要的作用,细胞衰老的特点是细胞生长抑制和增殖潜能衰竭,在细胞表型、结构和功能等方面发生许多不可逆转的改变,细胞衰老可以由细胞多次分裂后引起的端粒缩短引发(复制性衰老),也可以由染色体DNA损伤、癌基因和有丝分裂等压力诱发[1]。
近来对于细胞衰老的研究发现,衰老细胞分泌大量的炎症因子,这种状态被称为衰老分泌性表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)。 SASP可发生于多种细胞中如成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。研究表明,在具有遗传毒性的应激反应下,NF-κB信号是SASP所需的,持续的NF-κB信号激活又会进一步促进细胞的衰老[2]。研究还发现抑制一种丝/苏氨酸蛋白激酶即极光激酶 (aurora kinase) 能诱导肿瘤细胞出现衰老和SASP,而阻断IKKβ/NF-κB能逆转细胞衰老和SASP的发生[3]。这些观察结果表明NF-κB信号在衰老细胞表型中具有重要作用。

1.NF-κB信号通路
NF-κB是一类核转录因子,由Rel蛋白家族成员以同源或异源二聚体形式组成。NF-κB系统是一个由蛋白质复合体(Rel 家族蛋白RelA/p65,c-Rel 和 NF-κb组件p50/p105和p52/p100)组成的传感器。能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异结合。IKKα/β 和 NIK是最重要的上游激酶,其中有几个激酶可以直接调节NF-κB因子的转录能力,IKKγ一般称为NEMO,是IKK重要的调节组件,它与上游的基因毒性信号和1L-1及TNF受体信号介导 [4]。研究表明,NF-κB体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和调亡等的信息传递。当细胞受到促炎症因子时会激活IKK并使IκB磷酸化然后IκB发生自身多泛素化并随后被蛋白酶体降解,IκB降解后解离出NF-κB,活化的NF-κB释放并进入细胞核中与相应的靶序列结合调节基因的表达[5]。
2. 衰老相关信号通路中的NF-κB作用
NF-κB通路在衰老的发生和调节中扮演重要角色。NF-κB信号通路与其它衰老相关的信号通路如TLRs、ROS、TNF-α、Sirtuin蛋白、mTOR等相互关联,形成一个影响衰老的网络体系。
1) TLRs信号通路
衰老细胞会分泌大量的炎性细胞因子,TLRs在细胞衰老中发挥重要作用。研究发现,氧化性的HMGB1通过TLR信号通路刺激细胞分泌大量炎性细胞因子促进细胞衰老,如IL-6能促进衰老相关炎症,核HMGB1能调节这些相关基因的表达。在衰老人和小鼠细胞培养中核HMGB1可改变细胞外环境,HMGB1耗竭,HMGB1抑制性抗体或者抑制TLR-4可减少衰老相关因子IL-6的分泌,加入HMGB1可刺激NF-κB信号通路,并且使耗竭了HMGB1的细胞重新又开始分泌IL-6[6]。
在NK细胞中受体CD158d可诱发细胞衰老,研究发现,TLR和TNFR信号通路在NK细胞中作为独特的衰老表型可促进促炎因子的分泌。为了了解CD158d对衰老原始的启动信号,Rajagopalan S[7]等发现了一个保守TNFR相关因子6(TRAF6),它能使CD158d激活NF-κB信号通路并刺激IL-8分泌。TRAF6是受体近端信号,如胞内TLRs和cd40为依赖NF-κB通路的促炎反应可通过激酶TGF-β激活TAK1,小干扰RNA调节沉默的TRAF6和TAK1并抑制TAK1阻滞依赖性CD158分泌IL-8。

2) 氧化应激ROS信号通路
在DNA损伤这种基因毒性应激下,P53、NF-kb和PARP-1被激活。ATM是PI3样激酶,ATM使IKKr磷酸化,IKB激酶的调节亚基IKK激活转录因子NF-κB,从而在应对基因毒性应激时促进细胞调亡。转录因子E2F1也是ATM的一个基质,E2F1诱导SIRT1的表达,组蛋白去乙酰酶与寿命有关,能调节P53和NF-κB促凋亡活动并激活其它信号途径,E2F1也调节其它重要细胞周期表达和存活因子例如P19ARF应对其它刺激。ATM应对胰岛素和生长因子时通过磷酸化的4E-BP1来调控翻译,使其释放elF-4E,然后结合信使核糖体N端帽来开始蛋白质的合成。DNA损伤另一个重要的特点是PARP-1途径,PARP-1是DNA损伤的一个传感器,其是通过DNA修复来维持基因组完整性,而研究发现,PARP-1可以调节NF-κB信号通路,在基因毒性应激下激活NF-κB[8]。
辐射可诱导人类乳腺癌细胞衰老可使分离抑制剂蛋白低表达。研究发现,辐射也可加强AMPK活动并激活NF-κB信号通路加速细胞衰老并可增强MCT1的表达使乳酸进入到细胞外环境中而抑制糖酵解或者抑制AMPK/NF-κB信号通路降低MCT1的表达使得酸化的细胞外环境得到缓解从而延缓细胞衰老[9],又有文献报道,肾脏功能障碍与内皮损伤导致心血管疾病密切相关,通过氧化应激通路能使内皮细胞更容易凋亡,在年轻和衰老HUVEC中尿毒症血清可增强ROS和NF-κB信号通路,然而只有在衰老细胞中尿毒症血清才能诱导凋亡,在HUVEC和疾病实验小鼠模型中,VC能防止内皮细胞凋亡但并不能减轻氧化应激相关的衰老,因此,增加氧化应激来防止细胞衰老对于慢性肾脏疾病中血管疾病是一个有效的治疗方法[10]。高水平的IL-1、IL6和TGF-b能够诱导ROS介导的DDR,在正常细胞中持续细胞因子信号和活化的DDR可引起衰老并伴随JAK/STAT,TGFb/SMAD和IL1/NF-κB信号通路的激活。然而在一旁正常细胞中抑制IL-6/STAT信号对DDR并没有影响,无论抑制TGF-B/SMAD还是IL-1/NF-κB通路都可导致ROS和DDR的减少,同时抑制TGF-B/SMAD和IL-1/NF-κB通路可完全抑制DDR[11]。

3) TNF-α信号通路
TNF-α是一种重要的炎症因子,在诱导细胞凋亡、促进肿瘤坏死以及促进细胞增殖方面起着重要的作用,而随着研究的不断深入,TNF-α在细胞衰老方面的作用也越来越受到人们的关注。有研究认为,TNF-α可以通过上调细胞内ROS的水平造成DNA氧化损伤来诱导细胞衰老的发生。另外,也有文献报道TNF-α可能直接通过P38/MAPK通路引起细胞的上调造成内皮细胞的衰老。
最近研究表明HPV E2对肿瘤发生具有重要作用,E2可抑制内源性E6基因的表达并使SIHA细胞对于TNF-a诱导NF-κB激活更加敏感。衰老细胞中蛋白P53,P21,P27和p16增加表明TNF-α增加E2介导的衰老。由于TNF-α使E2复表达导致抗凋亡BC12蛋白表达增强。与此同时,E2+TNF-α组合通过扩散和形成集落使得SIHa细胞生存能力加强。存在TNF-α时E2诱导凋亡向衰老转化通过细胞在G0/G1和G2/M阶段停滞,因此增强细胞生存能力。另外一个发现,由NF-κB调控关键衰老因子如在转染了E2的细胞中IL-6,IL-8,HMGA1和HMGB1,这些表明,在细胞衰老、肿瘤发生和人乳头状病毒再次感染中TNF-α和E2具有重要作用[12]。
PPARs是依赖性转录因子和皮肤不同细胞类型的表达的核激素受体配体超家族的一员。一些研究表明,PPARa/r的功能和衰老相关炎症是通过调节基质金属蛋白酶(MMPS)来激活AP-1和NF-κB。然而,在皮肤衰老中PPARa/r作用详细机制至今还未阐明,研究证明,SHQA作为PPARa/r的配体通过下调TNF-α诱导的转录因子很明显降低肿瘤坏死因子TNF-a引起MMP-2/9的表达,并在人类表皮角化细胞中减少IkBa退化和阻碍 NF-κB的P56核易位,表明SHQA抑制TNF-α诱导MMP-2/-9的表达和衰老相关的炎症通过PPARa抑制AP-1和NF-κB信号通路[13]。

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