吡啶硼酸及其衍生物是一类重要的有机化合物中间体，也是近年来有机合成的一个热点；其主要应用于Suzuki偶联反应来合成含杂环结构的联芳烃化合物,这类化合物是许多功能材料[1]、催化剂配体[2]以及精细化学品的重要组成单元[3]；尤其是在医药中间体中应用最广。临床上使用的许多药物具有含氟吡啶的结构单元，是药物中的重磅炸弹。据报道[4]氟原子的引入不仅可增强药物的生物通透性；还可阻断药物易代谢位点从而改变药物代谢的途径和代谢速度；并通过分子间氢键的作用,延长药物在体内的作用时间,提高药物的生物利用度。
吡啶硼酸属于杂环类硼酸，与苯硼酸相比，其合成报道较少，而4位的吡啶硼酸合成的报道更是鲜为少见，主要是由于4位的吡啶硼酸在合成过程中官能团耐酸碱性差，极性大从水相中难以分离，对潮气及温度敏感，商品化试剂购买时存在分解等缺点。这在很大程度上限制了4位吡啶硼酸的应用，因此有必要研究并开发稳定的4位吡啶硼酸或其衍生物。
目前文献报道的4位吡啶硼酸合成方法主要有3种；如Balaramd等[5]报道用丁基锂法或LTMEDA法[6]：以4-溴吡啶为原料,用丁基锂拔溴，得到的吡啶锂盐与硼酸三异丙酯反应,经水解得到4位的吡啶硼酸。该方法较为通用，也有报道以4-碘吡啶为原料制备4位吡啶硼酸；但无论是4-溴吡啶还是4-碘吡啶都比较昂贵且不易制备，而且后处理时产品难以从水相中分离。另一种方法如Jonathan等 [7]报道钯催化的方法：先合成硼酸酯，再用高碘酸钠水解成硼酸；该方法操作较正丁基锂方法简单，而且可以有效的避免低温，但在使用钯催化剂时，存在自身偶联等副产物多且产物分离繁琐等问题；与丁基锂方法相比总收率较低，成本更高。第三种如Antonios-Mccrea等 [8]报道LDA合成法，此方法常用于含碳氢化合物的去质子化，尤其是使卤素邻位的氢去质子化而发生锂化反应，该方法有别于传统合成法，且具有良好的选择性，但由于后处理需强酸水溶液来处理反应，硼酸易分解；而且需要大量的水来稀释反应液，否则会出现凝胶状液体，这同时也增大了分离产品的难度。另外我们注意到2013年的一篇专利[9]报道了在吡啶环的4位引入醛基时，采用正丁基锂拔氢后，滴加DMF,再经水解得到4-醛基吡啶；该反应虽不是制备硼酸，但只要把其中的DMF换成硼酸三异丙酯就具有的一定的参考价值。于是我们结合文献以及前期的实验工作，最终设计了一条全新的制备4位吡啶硼酸的方法：以2,3-二氟-5-氯吡啶为起始原料，依次经胺化、还原，得到2-胺基取代-3-氟吡啶，再与正丁基锂和硼酸三异丙酯反应，低温下（-20℃）经甲醇淬灭，柱层析得2-胺基取代-3-氟-4-吡啶硼酸，再进一步制备成硼酸衍生物，合成路线如Scheme 1所示：

Scheme 1
1结果与讨论
1.1 目标化合物的合成
我们选用4-（3-氟吡啶-2-基）吗啉制备硼酸及其硼酸衍生物的反应作为为模板；曾用NH4Cl饱和水溶液或2N的盐酸来淬灭反应，再用乙酸乙酯（四氢呋喃或正丁醇）萃取，发现产品难以从水相中分离，于是改用直接减压蒸馏的方法除去水后，再用丙酮浸泡残余物，过滤，再浓缩丙酮得到产品；研究发现在减压蒸馏水相时，出现一个极性比产品点小的杂质点，经多次重结晶纯化后得到的产物总是伴随着该点，开始怀疑其为硼酸酐（其为硼酸的三聚物，文献报道硼酸在高温下易脱水形成这种环状酸酐[10]Scheme 2）。为避免硼酸酐的生成，我们曾企图用水淬灭反应后，在强碱条件下（pH=13）用乙酸乙酯萃取杂质，再用2N的盐酸调pH至8，再用大量的无水硫酸钠来吸收水，用丙酮浸泡含结合水的硫酸钠；该方法理论上虽可有效的避免高温带来的硼酸酐，但是实际操作中发现仍然会出现上述的杂质点，而且总收率极低（为6.3%），可能是硫酸钠吸附了大量的产品。同时以上两种后处理现象也可说明该硼酸不耐高温和强酸碱。后经柱层析分离出该杂质点，经1H-NMR表明其为原料4-（3-氟吡啶-2-基）吗啉，说明该硼酸不稳定，易分解变回原料。在同系列的其它硼酸实验中也发生了类似的情况，总是伴随着一个极性比产品点小的杂质点。

Scheme 2
由于该吡啶硼酸分子中的两个氮上的共用电子对以及硼酸两个羟基都能与水分子形成氢键，使之呈现高水溶性，给后处理带来困难；又考虑到其极容易分解，所以我们在后处理时避免水的使用，而采用甲醇低温淬灭反应后直接柱层析的方法得到较高的收率（68%以上），再将其分别与频哪醇[11]、新戊二醇[12]、二乙醇胺、N-甲基亚胺二乙酸[13]和氟化氢钾[14]反应制备成相应的硼酸酯和氟硼酸钾盐。研究发现该硼酸与氟化氢钾反应得到的氟硼酸钾盐最稳定，而前几个底物得到的产物都易分解。有文献[15]报道在制备氟硼酸钾盐时,可用1N的氟化氢钾水溶液来淬灭反应即可直接制备成氟硼酸钾盐，虽缩短了合成路线，但该法收率低，一些极性较大的杂质与氟硼酸钾盐处于同一极性段，常规方法分离纯化相当困难。我们也曾尝试用异丙醇频哪醇硼酸酯代替硼酸三异丙酯直接制备成4位的吡啶硼酸频哪醇酯。结果发现同时存在原料、吡啶硼酸和吡啶硼酸频哪醇酯三种成份，难以分离纯化。
氟硼酸钾中硼为SP3杂化，满足“八隅规则”，所以该配合物是相当稳定的；结合我们前期的研究工作，3位和5位的吡啶硼酸稳定，2位吡啶硼酸不稳定；则4位吡啶硼酸的稳定性可能是由于吡啶环和硼两者共同缺电子的影响。对于4位的吡啶硼酸为何不稳定，虽然现在还不能给出一个令人满意的解释，但我们注意到用正丁基锂拔氢上硼酸，甲醇淬灭反应，迅速柱层析，一锅法制备成稳定的硼酸衍生物，总收率达30%。这是一种后处理简便易行，经济高效的合成工艺。
1.2 波谱解析
在D2O中，化合物4a-4e的氟硼酸钾中硼的δ在2.08左右，胺基环上的CH2分为两组峰，环不同δ值会稍有差异，吡啶环上5位CH的由于受F的耦合作用，会发生裂分，δ在7.03左右，6位CH的δ在7.8左右。化合物4a-4e中均有较强的[M-K]峰,表明该系列化合物的结构较为稳定。
2 结论
通过对合成路线的设计和反应条件的优化，探索出一条以2,3-二氟-5-氯吡啶为起始原料，经4步反应，得到稳定的4位吡啶硼酸衍生物的简便合成方法，其总收率可达30%以上。
3实验部分
3.1仪器与材料
Varian Inova-400 MHz核磁共振波谱仪（TMS为内标，美国Varian公司)，质谱采用LCQ Advan-tage型LC-MS(ESI源)测定、Essentia LC-15C高效液相色谱仪（日本岛津公司），Bruker Tensor 27傅立叶变换红外光谱仪（KBr压片，德国布鲁克光谱仪器公司）。四氢呋喃用分子筛预干燥后，再经金属钠干燥后蒸馏，其它试剂均为市售分析纯或化学纯试剂。
3.2 合成
3.2.1化合物2的制备
室温搅拌下，在500mL茄形瓶中依次加入乙腈（200mL）、2,3-二氟-5-氯吡啶30g（200.6mmol）、吗啉21g（240.8mmol）、无水K2CO3 83.1g（601.9 mmol）,室温或加热反应,TLC（薄层色谱）检测反应进度。反应完全，冷却，将反应液倾入300mL的水中，有白色固体析出，过滤；水洗，过滤，干燥得产物。若反应液加水后为油状物,则用二氯甲烷萃取（150 mL×3），无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品；加入20mL丙酮溶解，搅拌下加入盐酸乙醇（至pH值调至3），有白色固体析出，冷却，过滤,干燥。收率及反应条件见下表。
4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)吗啉(2a):白色固体，收率91%。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ：3.46 (m,4H)、3.84 (m,4H)、7.26(dd,J＝12,2.4Hz,1H)、7.97 (dd,J＝2.4,1.2Hz,1H)。
5-氯-3-氟-2-(四氢吡咯-1-基)吡啶(2b):浅棕色油状物，收率82%。1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ：2.12 (m,4H)、3.98(m,4H)、7.49(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H)、8.08(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H)。
5-氯-3-氟-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶(2c):白色固体，收率80%。1H-NMR (CDCl3,400MHz) δ：0.99 (m,3H)、1.37-1.44 (m,2H)、1.56 (m,1H)、1.75 (m,2H)、2.76～2.83(m,2H)、3.76～3.81(m,2H)、7.20(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H)、7.91(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H)。
叔丁基4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(2d)：白色固体，收率90%。1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ：1.49 (s ,9H)、3.43(m,4H)、3.54 (m,4H)、7.39(m,4H)、8.01(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H)。
1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(2e):白色固体，收率87%。1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ：2.12(s,3H)、2.30～2.36(m,4H)、3.64～3.71 (m,4H)、7.31(dd,J＝12,2.4Hz,1H)、7.81(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H)。
5-氯-3-氟-N,N-二甲基吡啶-2-胺(2f)：浅棕色油状物，收率72%。1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ：3.48 (m,6H)、7.54～7.58(dd,J＝12.8,2.OHz,1H)、8.13～8.14(dd,J＝2.0,1.2Hz,1H)。
5-氯-N,N-二乙基-3-氟吡啶-2-胺(2g)：浅棕色油状物，收率75%。1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ：1.16～1.20(m,6H)、3.45～3.51(m,4H)、7.15～7.19(dd,J＝11.6,2.OHz,1H)、7.88～7.89(dd,J＝2.O,0.8Hz,1H)。
3.2.2化合物3的制备
在装有350 mL甲醇的茄型瓶中依次加入化合物2 20g（92.3mmol），氨水5g和Pd/C（5%，2g），抽成真空后通入氢气置换3次，室温反应24h，TLC检测反应完全。过滤，旋转蒸发仪旋干甲醇，乙酸乙酯萃取（150 mL×3）；无水Na2SO4干燥，浓缩；甲醇重结晶得纯品。
4-（3-氟吡啶-2-基）吗啉（3a）：白色固体，收率92%。1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ：3.44～3.46 (m,4H)、3.81～3.84 (m,4H)、6.75～6.79(m, 1H)、7.21～7.27(m, 1H)、8.00～8.02(m, 1H)。
3-氟-2-（四氢吡咯-1-基）吡啶(3b)：白色固体，收率89%。1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ：2.10～2.13 (m,4H)、3.98～4.02(m,4H)、6.71～6.75(m, 1H)、7.50～7.55(m, 1H)、8.03～8.05(dd,J＝6,0.8Hz,1H)。
3-氟-2-（4-甲基哌啶-1-基）吡啶(3c)：白色固体，收率90%。1H-NMR (CDCl3,400MHz) δ：0.98 (m,3H)、1.36～1.44 (m,2H)、1.55～1.56 (m,1H)、1.71～1.75 (m,2H)、2.76～2.83(m,2H)、3.75～3.81(m,2H)、6.77～6.80(m, 1H)、7.20(m, 1H)、7.91(m, 1H)。
叔丁基4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(3d)：白色固体，收率93%。1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ：1.48 (s,9H)、3.42～3.45(m,4H)、3.55～3.57(m,4H)、6.76～6.80(m,1H)、7.21～7.27(m,1H)、7.99～8.01(m,1H)。
1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(3e)：白色固体，收率91%。1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ：2.15 (s,3H)、2.30～2.35(m,4H)、3.64～3.70 (m,4H)、6.74～6.79(m,1H)、7.17～7.24(m,1H)、7.91～8.0(m,1H)。
3-氟-N,N-二甲基吡啶-2-胺(3f)：浅棕色油状物，收率82%。1H-NMR (CDCl3,400MHz) δ：3.13 (s,6H)、6.57～6.63(m,1H)、7.14～7.19(m,1H)、7.74～7.78(m,1H)。
N,N-二乙基-3-氟吡啶-2-胺(3g)：浅棕色油状物，收率85%。1H-NMR (CDCl3,400MHz) δ：1.01～1.09(m,6H)、3.65～3.71(m,4H)、6.55～6.61(m,1H)、7.15～7.19(m,1H)、7.75～7.80(m,1H)。
3.2.3化合物1的制备
化合物3a 9.7g(53.1mmol）溶于干燥的THF(300mL)，氮气保护下丙酮浴，冷却至-78℃，用滴液漏斗缓慢加入正丁基锂34mL(2.5mol.L-1,正己烷溶液，85mmo l), 加毕，保温，TLC检测原料消耗完全，加入硼酸三异丙酯24.6mL（106.2 mmol），加毕，保温, TLC检测反应完全。-20℃下滴加20mL甲醇淬灭，搅拌10min后，层析硅胶(15g)拌样，迅速柱层析(拌样量高：柱高=1:1～1:3,流动相为乙酸乙酯)得化合物1直接投下一步反应。