2.1 TREM2与阿尔兹海默病

阿尔茨海默病是世界上引起老年性痴呆最重要的病因。AD的特征是β淀粉样物质在神经细胞外形成神经炎性斑块和过度磷酸化的tau蛋白在神经细胞内聚集形成的神经纤维缠结，神经元缺失和胶质细胞增生。最近研究证明，下调TRME2后显示tau蛋白过度磷酸化及Aβ淀粉样斑块形成[8]，而上调TREM2显示了其在清除Aβ淀粉样斑块的积极作用。Wang等[9] 通过对5XFAD小鼠早期（4个月）中Aβ淀粉样斑块研究，发现在TREM2缺陷和正常存在的5XFAD小鼠中，Aβ淀粉样斑块积累量相似。然而，在敲除TREM2 的情况下，Aβ淀粉样斑块没有被小胶质细胞完全封闭，它们扩散性更强，密度更低，并伴有明显的神经损伤。这种情况可能是由于TREM2被敲除后，小胶质细胞的吞噬功能减弱的结果。而AD的病理特征也包括神经炎症，最近有研究证明TREM2改善AD小鼠的神经炎症反应及认知障碍的通路，包括PI3K/AKT/FoxO3a信号通路[10]，JAK/STAT/SOCS信号通路[11]及TREM2 / DAP12复合物抑制通过JNK信号传导[12]。

也有研究显示TREM2基因的变异会使患LOAD的风险为正常人的2-4倍，与携带一个APOEm4等位基因的人群风险类似。在TREM2变异中，R47H是最常见的，它是TREM2的第二外显子上第47位的一种错义突变（rs75932628），是在第47位编码的精氨酸被组氨酸取代导致的。除了R47H变异，其他与AD相关的TREM2变异还包括R62H(Rs143332484)，D87N(Rs142232675)，T96K(Rs2234353)，L211P(Rs2234256)和R136Q(Rs149622783)[13]。