2复杂疾病的特点及其遗传的理论基础

复杂疾病的研究之所以进展缓慢，其原因不外乎三点，即：遗传模式的未知、遗传的异质性、表型的异质性[3]。首先，复杂遗传病的复杂，在于其并不像单基因遗传病一样有着明确的遗传方式。通常单基因遗传病严格的遵循基因型与表型共分离定律，单个致病基因与疾病表型存在着直接的因果关系。而复杂疾病的遗传模式十分复杂，截至目前为止我们都无法用固定的理论模式或框架来解释它[4]。其次，遗传的异质性也从另一方面制约了人们对于复杂疾病的研究。复杂疾病往往由不同的等位基因与基因座所引起，基因组的不同部位存在着复杂疾病的多种易感基因，加之环境因素的作用，更加重了复杂疾病研究的困难性。最后，即使是同一种复杂疾病也可能会有不同的临床表型，这就使得我们更加难以观察与研究基因与性状之间的关系，增大了研究的难度。这些种种因素都从各个方面制约着复杂疾病遗传学研究的进展。

目前对于复杂疾病的遗传理论基础，为人们所公认的主要有两种假说与两种理论[5]。即常见疾病-常见变异假说（CD-CV）与常见疾病-罕见变异假说（CD-RV）、微效位点累加理论与主要位点决定理论。

依据最小等位基因频率MAF我们可以把变异分为三种，包括常见变异（MAF>0.05）、低频变异（MAF<0.05）和罕见变异（MAF<0.005）。基于MAF>0.05的常见疾病-常见变异假说于1997年由Collins等人提出[6]，他们认为复杂疾病的产生主要是由大量基因频率较高但致病风险比较低的常见变异累积所造成，目前的大多数研究也正是基于这一假说。然而，随着科学家们对常见疾病-常见变异的研究逐渐深入，我们逐渐认识到人类所发现的变异位点仅仅能解释遗传中的很小一部分，并不能完美的解释复杂疾病的遗传风险（OR 1.1~1.5）[7]。这时，常见疾病-罕见变异假说开始被科学家们所关注，基因频率较低但是致病风险较高的罕见变异尚未被发现或许是导致我们无法完全解释遗传变异的另一原因[8-10]。