2.  巨噬细胞极化信号转导

 

2.1  JAK/STAT信号通路

 

JAK/STAT信号通路由3部分构成：酪氨酸激酶相关受体，JAKs和STATs。JAK是一类可溶性的酪氨酸蛋白激酶，包括JAK1,JAK2,JAK3和TYK2,可被巨噬细胞的活化因子和特定受体结合而激活，活化的JAK会磷酸化受体胞内结构域上的酪氨酸，进而使转录因子STAT发生磷酸化并二聚化，二聚化的STAT可以进入细胞核内上调细胞因子反应基因的转录[]。STAT家族蛋白是一类核转录因子，有七个亚型包括STAT1-STAT6（两个STAT5基因），对多种细胞因子，生长因子进行转录调节，参与了免疫系统的发育和功能，并在维持免疫耐受和肿瘤监视中发挥关键作用。在多种因子刺激下，JAK/STAT发挥信号转导和转录调控功能，进而影响巨噬细胞的分化。STAT1是IFN-γ诱导M1巨噬细胞极化的最重要介质。IFN-γ配体与其受体的结合诱导JAK1/2介导的酪氨酸磷酸化继而二聚化STAT1，磷酸化的STAT1作为同源二聚体与IFN-γ激活位点的顺式元件结合，直接启动iNOS，IL-12和CXCL10靶基因的转录，进而促进M1的极化。因此，IFN-γ/JAK/STAT1是M1极化的关键通路[]。LPS通过诱导干扰素-β发挥作用，促进STAT1-STAT2异二聚体的形成，从而形成IFN刺激基因因子3复合物，调节M1相关基因的产生[]。Liang等通过把细胞因子传导抑制因子（SOCS1 ）RNA转染到小鼠巨噬细胞内进行反转录的实验发现，SOCS1的表达下调可通过JAK1/STAT1途径促进M1巨噬细胞的极化[]。核转录因子κB（NF-κB） 和STAT1的激活也可以促进巨噬细胞向M1表型极化。