1、AIRE/Aire与胸腺髓质上皮细胞TSA的表达。
Aire高表达在成熟的胸腺髓质上皮细胞，AIRE基因位于染色体21q23.3，长度大约为13kb，含有14个外显子，主要有4个子域：CARD（半胱天冬酶招募域），SAND（SP100，AIRE1，NucP41 /P75和DEAF1）结构域，PHD1（植物同源结构域1）和PHD2。其中基因的显性突变常发生在PHD1，而隐性突变则四个子域均可发生【[【】 Mark S. Anderson1,;Maureen A. Su2,.AIRE expands: new roles in immune tolerance and beyond.[J]. Nat Rev Immunol..2016.]】，其基因突变可以导致自身免疫性疾病的发生，例如：APECED是一种自身免疫多内分泌腺病—念珠菌病—外胚层营养不良。其临床特点被描述为涉及多种腺体的自身免疫性疾病，如阿狄森氏病，甲状腺功能减退，甲状腺疾病和1型糖尿病（T1D）。它的发病机制之一即是由纯合子引起的R257的AIRE突变为另一个氨基酸（X）【[【】 Cetani, F. et al. A novel mutation of the autoimmune regulator gene in an Italian kindred with autoimmune polyendocrinopathycandidiasis ectodermal dystrophy, acting in a dominant fashion and strongly cosegregating with hypothyroid autoimmune thyroiditis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4747–4752 (2001).]-[【】 Su, M. A. et al. Mechanisms of an autoimmunity syndrome in mice caused by a dominant mutation in Aire. J. Clin. Invest. 118, 1712–1726.]】。精氨酸脱甲基酶和赖氨酸酰羟化酶JMJD6【[【】 Yanagihara, T. et al. Intronic regulation of Aire expression by Jmjd6 for selftolerance induction in the thymus. Nat. Commun. 6, 8820 (2015).]】、含有p65的核因子κB（NFκB）复合物（由Rela编码）以及增强子元件等在AIRE基因的调控有重要作用。
在敲除小鼠的AIRE可发现自身免疫性疾病，在非肥胖型小鼠上也发现其微小变化与T1D相关【[【】Fornari, Thaís1;Donate, Paula1;Macedo, Claudia1;Marques, Márcia1;Magalh?es, Danielle1;Passos, Geraldo( passos@rge.fmrp.usp.br).Age-related deregulation of Aire and peripheral tissue antigen genes in the thymic stroma of non-obese diabetic (NOD) mice is associated with autoimmune type 1 diabetes mellitus (DM-1)[J].Molecular and Cellular Biochemistry.2010,Vol.342(No.1-2)：21-28.]】，AIRE基因的突变可导致自身免疫性疾病，究其本质主要是影响了TSA的表达，有研究表明，SAND中Gly228到Trp228的显性突变可以干扰AIRE在混杂基因中的转录作用，并定量地减少依赖AIRE的mTECs的TSA在体内的表达【1】。即便是Aire mRNA水平的轻微变化可可以在mTEC细胞中（1）降低Aire蛋白水平；（2）抑制其核定位；（3）扰乱PTA基因表达【[【】 Ernna H. Oliveira;Claudia Macedo;Paula B. Donate;Renata S. Almeida;Nicole Pezzi;Catherine Nguyen;Marcos A. Rossi;Elza T. Sakamoto-Hojo;Eduardo A. Donadi;Geraldo A. Passos.Expression profile of peripheral tissue antigen genes in medullary thymic epithelial cells (mTECs) is dependent on mRNA levels of autoimmune regulator (Aire)[J]. Immunobiology.2013.]】。
Aire蛋白(AIRE protein，AIREp)主要定位于细胞核中，分布在核散斑附近的核小体，是一个强转录因子，Airep不同于其他转录因子，它没有明确的DNA结合序列，Airep能募集到DNA，依赖于它的植物同源结构域（PHD）能优先结合未甲基化H3K4【[【】 Siyoung Yang1;Kushagra Bansal1;Jared Lopes2;Christophe Benoist3;Diane Mathis3.Aire’s plant homeodomain(PHD)-2 is critical for induction of immunological tolerance[J].Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America.2013,Vol.110(No.5)：1833-1838.]】。ATF7IP–MBD1（活化转录因子7相互作用蛋白–甲基CpG结合域蛋白1）的复合物、DNA-PK（DNA依赖性蛋白激酶，具有修复DNA双链断裂和DNA复制的功能）等也与募集相关。Aire还可以与传输--转录延伸因子TOP2A结合，启动DNA的双链断裂，这些细胞会激活DNA/PK/Ku80、PARP-1和其他相关蛋白【[【】 Jakub Abramson*;Yael Goldfarb.AIRE: From promiscuous molecular partnerships to promiscuous gene expression[J].European Journal of Immunology.2016,Vol.46(No.1)：22-33.]】。除此之外AIRE能够结合和募集阳性转录延伸因子b（P-TEF）与RNA聚合酶的复合物II靶向基因启动子以促进转录延伸。还能阻断释放阻滞的RNA聚合酶II（RNA Pol II区域的目标基因）【[【】 Oven, I. et al. AIRE recruits PTEFb for transcriptional elongation of target genes in medullary thymic epithelial cells. Mol. Cell. Biol. 27, 8815–8823(2007).]-[【】 Giraud, M. et al. Aire unleashes stalled RNA polymerase to induce ectopic gene
expression in thymic epithelial cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 535–540 (2012).]】。因此Aire作为强转录因子发挥举足轻重的作用。
但是mTEC表达的外周组织抗原，并非均是Aire依赖的，那些非依赖Aire表达的自身抗原由FEZ家族锌指蛋白2（FEZF2）作为转录控制。FEZF2在胸腺中也主要是由mTECs表达，由此可推测FEZF2和AIRE在中枢免疫耐受似乎具有互补作用。但是否存在额外的TSA转录调节因子仍有待确定【[【】Takaba, H.etal. Fezf2 orchestrates a thymic program of selfantigen expression for immune tolerance. Cell 163, 975–987 (2015).]-[【】Anderson, M. S. et al. Projection of an immunological self shadow within the thymus by the AIRE protein. Science 298, 1395–1401 (2002).]】。
AIRE主要调节TSA的表达。不仅如此，它还能控制非TSA基因，例如XC-趋化因子配体1（XCL1），CC-趋化因子受体7和CCR4或受体本身细胞、微小RNA的表达、参与细胞的蛋白质的基因粘附，减少mTEC-胸腺细胞相互作用。这些细胞或者细胞因子在介导胸腺的中枢免疫中均有重要的作用。
作者：谭梅傲