2 SREBPs 在妇科肿瘤中的研究进展 2.1 SREBPs 在宫颈癌中的研究进展 目前较多研究认为子宫颈癌的发生与体内脂代谢紊乱相关，Ulmer [16]等学者研究发现三 酰甘油与子宫颈鳞癌的相关性明显高于腺癌，并认为肥胖、高血压和高三酰甘油明显增加了 子宫颈癌的发生风险。SREBPs 作为参与体内脂代谢及胆固醇代谢的核转录调控因子，于 1993 年首次从体外培养的人宫颈癌 Hela 细胞核内抽提纯化而来，证实其具有“碱性螺旋- 环-螺旋-亮氨酸拉链”结构 [17-18]。随后，与 1999 年，Kawabe [19]等人使用异丙基硫代-β-D- 呋喃半乳糖苷(isopropyl-β-D-1-thiogalactopyranoside,IPTG)抑制 Hela 细胞内 SREBP2 的表 达，并添加外源性的胆固醇作为实验组。发现生理浓度的 SREBP2 功能主要是参与细胞内 胆固醇的调节，而不是脂肪酸的调节，然而在 SREBP2 水平明显升高时，也可以参与细胞内 的脂肪酸代谢，其过量表达也可使肿瘤细胞内脂肪酸合成增加，在肿瘤细胞的增殖过程中起 到一定作用。张占薪等通过 RT-PCR 技术检测宫颈癌组织和宫颈非癌组织中的 SREBP1 mRNA 的表达，发现相比于宫颈非癌组织，SREBP1 在宫颈癌组织中表达显著增加，并与病 理分级和临床分期存在相关性，随病理过程的加重其表达呈现升高趋势，但与肿瘤大小和分 型无相关性 [20]。并同时检测了 SREBP1 下游脂肪酸合成基因 FASN mRNA 的表达量，结果 与 SREBP1 变化呈正相关。有学者对多种宫颈癌细胞系进行研究，发现沉默 SREBP1 基因 后，可增加 Fas 激活抗体以及肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的敏感性，并抑制癌细胞内脂 肪酸合成酶的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖[21]。证实 SREBPs 参与了细胞内脂代谢和胆固 醇代谢的调节，其中 SREBP1 主要调控细胞内脂肪酸合成，SREBP2 则主要参与细胞内胆固 醇合成的调节，两者在功能上有一定重叠。并推测宫颈癌细胞的发生发展可能与 SREBP1 调 控下脂肪酸合成基因 FASN 的过表达以及导致 Fas 激活抗体以及肿瘤坏死相关因子敏感性降 低有关。 2.2 SREBPs 在子宫内膜癌中的研究进展 子宫内膜癌(Endometrial cancer,EC)被认为是与代谢综合征（Metabolic syndrome,MS） 关系最紧密的妇科肿瘤，体内存在 MS 的 EC 患者更容易发生癌组织的侵袭和转移 [22]。研究 显示 SREBP1 在正常子宫内膜组织中主要表达于子宫内膜上皮细胞的胞浆中，胞核中表达 较低；在增殖期子宫内膜中表达较高而在绝经后的子宫内膜组织表达很低或者不表达。与正 常的子宫内膜组织相比，I 型子宫内膜癌组织中 SREBP1 在胞质和胞核中均为高表达，其表 达量与肿瘤组织的分化程度和侵袭能力有关，通过 shRNA 干扰技术作用于低分化子宫内膜 癌细胞株 AN3-CA 可显著减慢癌细胞的增殖速度，并降低其侵袭能力，诱导细胞凋亡。说 明 SREBP1 在子宫内膜癌组织中被大量激活，并参与了 I 型 EC 的增殖与侵袭。在恶性程度 更高的Ⅱ型 EC 中，SREBP1 在胞核内表现出更高的阳性结果，提示 SREBP1 的高表达与不 良预后有关 [23]。我国学者邱春萍等 [24]使用第二代高通量测序方法检测了正常人子宫内膜组织 以及 I 型 EC 组织内的 srebf-1 基因序列，结果发现 I 型 EC 组织内存在 10 个异常的单核苷酸 多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）位点,如果能进一步扩大样本进行研究，有希 望发现新的 I 型 EC 靶向治疗位点。目前 SREBP1 在子宫内膜癌中的过度表达机制尚不明确， 多项研究均指出癌症相关生长因子可通过激活 PI3K/Akt 通路，调节下游 SREBP1 表达，进 而调控众多脂肪酸合成基因的表达，导致肿瘤细胞内脂代谢从头合成的增多，促进肿瘤的发 生。而 PI3K/Akt 通路在子宫内膜癌组织中广泛被激活,以及 SREBP1 在子宫内膜癌中的过 表达，提示我们 PI3K/Akt 通路可能参与了 SREBP1 在子宫内膜癌组织中的异常表达[25-27]。
作者：王涛，刘钧