【摘要】 肾间质纤维化几乎是各种肾脏疾病进展至终末期肾衰竭的共同途径和主要病理基础，目前，对于肾间质纤维化的具体发生机制尚不明确，其中炎症细胞因子Tweak与其受体Fn14结合诱导的肾脏炎症反应在介导肾间质纤维化中起重要作用，靶向阻断Tweak/Fn14可能成为治疗肾间质纤维化的潜在药物作用靶点。
肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是指多原因引起的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分在肾间质内过度沉积和肾间质成纤维细胞的增生，肾间质纤维化使肾小球后毛细血管破坏，小管缺血缺氧后萎缩，肾小球滤过率下降，几乎是各种肾脏疾病进展至终末期肾衰竭的共同途径和主要病理基础（1）。目前，对于肾间质纤维化的具体发生机制尚不明确，其中肾脏炎症反应在肾间质纤维化的启动和进展过程中均扮演重要角色，肾脏炎症反应释放的炎性因子和趋化因子引起成纤维细胞增殖，间质炎性细胞浸润诱发纤维蛋白形成，细胞外基质沉积而发生肾间质纤维化（2）。炎症细胞因子可刺激肾脏产生和释放促炎因子诱发肾脏炎症反应，释放促纤维化细胞因子和生长因子促进肾小管上皮细胞细胞外基质生成（3），靶向阻断炎性细胞因子可减轻肾脏炎症反应和肾间质纤维化程度，因此靶向阻断炎症细胞因子有望成为延缓肾间质纤维化的药物作用靶点。
Tweak/ Fn14结构和生物学活性
肿瘤坏死因子样弱凋亡剂（Tumor Necrosis Factor-Like Weak Inducer of Apoptosis，Tweak），是肿瘤坏死家族中的一员，人和小鼠的氨基酸序列受体结合区同源性达93%。人Tweak是一个编码249个氨基酸的Ⅱ型跨膜蛋白。成纤维细胞生长因子受体14(fibroblast growth factorinducible 14)是一个编码102个氨基酸的I 型跨膜蛋白，是成纤维细胞和平滑肌细胞的基因产物（4，5）。Tweak经弗林蛋白酶加工后裂解成两个亚型，即膜结合型和分泌型，分泌型Tweak与Fn14结合发挥各种生物学效应，包括诱导细胞凋亡、介导细胞的杀伤活性，诱导细胞增殖和Tweak的促炎效应等（6）。
Tweak是介导肾脏炎症的重要炎性细胞因子，肾脏的系膜细胞、足细胞和小管上皮细胞均表达Tweak和Fn14，而在肾小管上皮细胞表面，Fn14是与Tweak结合的唯一受体（7-8），Tweak/ Fn14通过经典的NF-κB途径和非经典的NF-κB途径共同发挥促炎效应。NF-κB是多个炎症因子转录的调控者，Tweak/Fn14通过提高细胞核提取物NF-κB DNA相互作用的活性激活经典的NF-κB 途径，使1-κBα磷酸化后降解，从而促进细胞质RelA 转入到细胞核，RelA核转位后启动细胞内信号转导（9-11）。同时Tweak/Fn14可激活氨基末端激酶（ Jun N-terminal kinase，JNK）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）（p38和ERK1/2），活化的激酶刺激NIK活化，NIK促使IKKα与p100结合并发生磷酸化，磷酸化的IKK-α促进β-TrCP泛素连接酶和蛋白酶体的合成，导致成熟p52亚群的泛素化，并促进RelB/p52异质二聚体沉积并转移至细胞核，激活转录靶基因（11-12）。
作者：徐倩倩