1.1 铁代谢失调引发铁死亡

铁作为人体必需的微量元素，大多数细胞过程的重要组成部分，如DNA复制，线粒体呼吸和细胞信号传导。因此，铁代谢紊乱，特别是铁超负荷，在各类疾病的发生和发展中起重要作用^[7]。铁死亡的发生需要铁过载，这依赖于铁的摄入和储存。Fe³⁺ 通过转铁蛋白和转铁蛋白受体进入细胞，随后被溶酶体中前列腺六种跨膜上皮抗原3（Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3，STEAP3）还原为 Fe²⁺，最终释放到不稳定的铁池中^[8]。此外， 摄入的 Fe³⁺ 也以Fe^3+- 铁蛋白复合物的形式储存，而储存的 Fe³⁺ 被还原为 Fe²⁺ 并通过核受体辅激活因子 4 (nuclear receptor coactivator 4，NCOA4） 介导的铁蛋白自噬释放到不稳定铁池中，即铁蛋白靶向自噬^[9]。另外，铁介导的“芬顿”反应和酶促氧合导致过量脂质过氧化累积和有毒 ROS，也是铁死亡的标志性特征^[10]。最近的研究表明转铁蛋白及其细胞表面 TFR1 是铁死亡的关键调节因子^[11]。而CDGSH 含铁硫结构域蛋白1（CISD1）通过改变线粒体铁的积累来抑制铁死亡^[12]。