博来霉素作为博莱霉素族水溶性糖肽类抗生素中的一种,由Hamao Umezawa于1966首先在轮枝杆菌中发现。其作用机制是嵌入DNA分子,引起DNA断裂,从而抑制肿瘤DNA的合成。目前,博来霉素已广泛应用于治疗多种癌症,如头颈部鳞状癌、宫颈癌和霍奇金病等恶性肿瘤,它与肿瘤细胞DNA结合,干扰DNA的复制和转录,在恶性肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用[5, 6]。
博来霉素虽然在多种肿瘤方面有着广泛作用,但在诸多方面也存在限制。在过去五年研究中,主要针对博来霉素的缺点进行改进,以加强其抗癌的疗效。
博莱霉素在抗肿瘤过程中,由于扩散受限,其治疗活性较差。Chiani, M等[7](2017)采用叶酸受体介导的药物传递的方法,可以使药物积极靶向到叶酸受体阳性的肿瘤细胞,提高其扩散性和治疗活性。不仅如此,博来霉素也损害肺血管内皮细胞,引起肺炎,进而发展为肺纤维化。这种限剂量的肺毒性以及博来霉素在肿瘤细胞中不断出现的耐药性,极大地限制了博来霉素的临床应用。Zhu, X. C等[8](2018)结合紫外诱变和核糖体工程对博来霉素类似物6'deoxy-BLMZ(6'-DO-BLMZ,结构见图2.2)高产菌株进行了菌株改良,并对其进行了发酵优化。